Апластическая анемия

Апластическая анемия представляется врожденным или приобретенным заболеванием крови, проявляющимся глубоким угнетением гемопоэтической функции костного мозга по причине поражения его стволовых клеток.

Имеет также другое название — панмиелофтиз, означающее полное прекращение продукции всех трех ростков клеток. Заболевание относится к категории миелодисплазий и выражается в панцитопении – анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Разберем подробнее, что это такое и каковы причины данного состояния.

Как развивается заболевание

Патогенез зарождения неоднозначен. Существует масса теорий, имеющих научное обоснование. По одной концепции апластическая анемия формируется в результате недостаточного синтеза и выработки стромальных факторов роста, в результате чего дифференцировка клеток прекращается. По другой версии прослеживается связь с аутоиммунными механизмами, при которой осуществляется атака костного мозга собственными антителами. Существует также учение несвоевременного апоптоза, саморазрушения клеток под влиянием факторов и мутаций.

Тем не менее, основой всех теорий является повреждение стволовых клеток, находящихся в костном мозге, в результате чего происходит их уменьшение и нарушение функции.

Апластическая анемия – редко встречающаяся патология, поражающая людей вне зависимости от расы, пола и возраста, ежегодная заболеваемость составляет 2-5 случаев на миллион населения. Зато летальность достигает 80%, что означает высокую тяжесть патологического процесса. Если рассматривать распространенность относительно возраста, то чаще встречается заболеваемость лиц старше 50 лет. Что касается регионов, тут прослеживается преобладание в регионах Юго-Восточной Азии.

Классификация

По происхождению:

Врожденная:

• Анемия Даймонда-Блекфена (повреждение исключительно эритроцитарного ростка);
• Анемия Фанкони (анемия в сочетании с врожденными аномалиями развития);
• Анемия Эстрена-Дамешека (анемия без врожденных пороков).

Приобретенная:

• поражение общего количества клеток (острое, подострое, хроническое);
• поражение только эритроидного ростка (парциальная красноклеточная аплазия).

По состоянию пациентов:

Апластическая анемия средней степени.
Клеточность костного мозга составляет 25-50% от нормы (умеренное снижение).
В общем анализе крови: нейтрофилы > 0,5 на 109/л, тромбоциты > 20 на 109/л и ретикулоциты > 1% (не менее двух параметров).

Апластическая анемия тяжелой степени.
Клеточность костного мозга < 25% от нормы (значительное снижение), клетки гемопоэза — менее 30%.

В общем анализе крови: нейтрофилы < 0,5 на 109/л, тромбоциты < 20 на 109/л, ретикулоциты < 1% (не менее двух параметров).

Сверхтяжелая апластическая анемия.
Значение нейтрофилов в периферической крови < 0,2 на 109/л, апластический костный мозг.

Причины заболевания

Этиология апластической анемии не имеет конкретики и до конца не изучена.

Принято считать заболевание полиэтиологическим или идиопатическим, что объясняется большим количеством патогенных факторов и различных форм заболевания.

В зависимости от этиологии выделяют следующие формы:

Врожденная.
Чаще всего встречается анемия Фанкони. При этом заболевании причиной выступают дефекты генов родителей. В результате у ребенка наблюдается повышенная восприимчивость клеток костного мозга к вредным факторам. Передается по аутосомно-рецессивному типу, вероятность клинического проявления у ребенка достигает 25%.
При анемии Даймонда-Блекфена причиной является низкая восприимчивость стволовых клеток к эритропоэтину. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, следовательно, вероятность передачи от 50 до 100%.

Приобретенная.
Такая анемия формируется за счет влияния экзогенных миелотоксических факторов, в роли которых могут выступать:

• ионизирующее излучение;
• некоторые медикаментозные препараты (НПВС, декарис, анальгин, аминазин, цитостатики, левомицетин, мепробамат, тетрациклин и др.);
• химические вещества (мышьяк, пестициды, соли тяжелых металлов, бензол);
• вирусы (особенно гепатита B, С и D, также вирус Эпштейна-Барра, парвовирус, ЦМВ, ВИЧ, вирус герпеса, гриппа и прочие).

К эндогенным причинам относятся:

• аутоповреждения стволовых клеток;
• аутоиммунные процессы (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);
• гормональные расстройства в организме.

Симптомы апластической анемии

Классическая клиническая картина апластической анемии определяется несколькими синдромами. Анемический синдром (складывается по причине угнетения эритроцитарного ростка и развития анемии):

• Тахикардия, аритмии, покалывание в груди;
• Хроническая усталость и утомляемость;
• Сниженная работоспособность;
• Пониженное артериальное давление;
• Головокружение;
• Возникновение «мушек» перед глазами, “закладывание” ушей;
• Бледность кожных покровов и слизистых;
• Одышка, тошнота.

Геморрагический синдром (формируется по причине угнетения тромбоцитарного ростка и развития тромбоцитопении):

• Кровоточивость десен;
• Многократные носовые кровотечения;
• Кровотечения, плохо поддающиеся остановке;
• Спонтанно возникающие кровотечения;
• Обильные менструальные выделения;
• Кровоизлияния под кожу (петехии, экхимозы, гематомы);
• Гематурия (кровь в моче).

Токсико-инфекционный синдром (возникает в силу угнетения гранулоцитарного ростка, клеток, отвечающих за иммунитет и защиту организма от инфекций):

• Снижение иммунитета;
• Плохое заживление и нагноение ран;
• Тяжелое и длительное течение инфекционных заболеваний, ОРВИ, ОРЗ;
• Частое развитие стоматитов, пневмоний, инфекций кожи, мочеполовых путей.

Данные симптомы проявляются не в полном объеме, может присутствовать несколько симптомов от каждого синдрома.

Анемия Фанкони является самой тяжелой анемией с неблагоприятным прогнозом, обнаруживается у детей 4-10 лет. Определяется классической триадой синдромов, однако к ним могут присоединиться неврологические осложнения и врожденные дефекты развития систем организма. К тому же больные значительно подвержены онкологическим процессам.

Анемия Даймонда-Блекфена у ребенка характеризуется поражением исключительно эритроцитарного ростка, что дает клинику анемического синдрома (малокровие).

При этом отмечается высокая степень риска развития лейкозов.

Диагностика апластической анемии

Врачебный осмотр.

В ходе осмотра врач собирает анамнез с подробным описанием возможных факторов риска и проводит осмотр кожных покровов. Отмечается бледность кожи, наличие кровоизлияний, пониженное АД, одышка и тахикардия.

Исследование крови.
Общий анализ крови при апластической анемии подтверждает панцитопению, снижение всех трех популяций клеток.
В зависимости от категории тяжести заболевания будет отмечаться:

1. Анемия в связи со снижением гемоглобина, гематокрита и эритроцитов;
2. Снижение ретикулоцитов;
3. Тромбоцитопения;
4. Значительная лейкопения по причине уменьшения палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов и базофилов;
5. Возможен относительный лимфоцитоз и моноцитоз из-за снижения процентного объема гранулоцитов в лейкоцитарной формуле;
6. Повышение СОЭ;
7. Анизоцитоз (изменение размеров эритроцитов) и пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов), могут появляться предшественники гранулоцитов (миелоциты).

Показатели биохимического анализа крови дают врачу информацию о развивающихся отклонениях в организме:

• Повышение сывороточного железа может возникнуть на фоне заместительной терапии кровью;
• Антитела к гепатиту В говорят о наличии инфицированности. Вирус гепатита В является ключевым в аутоиммунном поражении стволовых клеток;
• Эритропоэтин повышается за счет компенсаторного усиления синтеза или прекращения потребления его эритроцитарным ростком;
• С-реактивный белок повышается при появлении воспалительных процессов;
• Тимоловая проба свидетельствует о воспалении.

Исследование костного мозга.
Костный мозг исследуется с помощью трепанобиопсии, которая выполняется в лежачем положении. Вводится игла в крыло подвздошной кости и производится забор материала костного мозга. Далее изготавливается мазок для микроскопии, подсчитывается цитоз, отмечается гипоплазия или аплазия, а также замещение красного костного мозга желтым (жировым).

Может выполняться гистологическое исследование.

Анализ мочи.

Может указывать на поражение мочевыделительных путей, почек. При этом может наблюдаться белок в моче, лейкоцитоз, бактерии.

УЗИ внутренних органов.

По ультразвуковому исследованию можно судить о патологиях внутренних органов, исключить увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалию).

Рентген костей.

Исследование костной ткани с помощью рентгеновских лучей позволяет оценить состояние, анатомические деформации костей и исключить другие причины.

От каких болезней следует отличать апластическую анемию?

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с миелодиспластическим синдромом, острым лейкозом, мегалобластными анемиями и тромбоцитопенической пурпурой.

Основанием для дифференциации служат клинические данные и результаты трепанобиопсии.

Лечение апластической анемии

Специалист, занимающийся лечением, — гематолог или терапевт, у детей — педиатр.

Переливание крови.

Заместительная терапия цельной донорской кровью или эритроцитарной и тромбоцитарной массой с целью восполнения клеточных ресурсов. Необходимо проводить на протяжении всего лечения.
Эритроциты переливают в случае снижения гемоглобина < 80 г/л и гематокрита < 30%, у пожилых показания начинаются с 90 г/л. Для этого используют именно отмытые эритроциты, во избежание аллоиммунизации.
Тромбоциты показаны в случае обширных кровотечений и кровоизлияний в органах, а также при содержании тромбоцитов < 20 на 109/л.

Медикаментозное лечение.
Терапия препаратами проводится при невозможности трансплантации и во время подбора донора, а также после операции, во избежание отторжения. В базисной терапии используются глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, цитостатики. В дополнительных схемах может использоваться антилимфоцитарный глобулин и антитимоцитарный глобулин. Также могут применяться антибиотики для лечения и профилактики инфекций.
Раньше применяли андрогены и анаболические стероиды (оксиметолон), но в настоящее время доказано, что это малоэффективно.

Глюкокортикоиды.

Применяются на ранних этапах заболевания в сочетании с цитостатиками для снижения иммунной реактивности организма, особенно эффективны при аутоиммунной апластической анемии.

Оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие.

Глюкокортикоиды.

Имеют множество побочных эффектов, поэтому их использование должно проводиться под строгим контролем врача.

Цитостатики.

Тормозят синтез и пролиферацию клеток, а также оказывают противоопухолевое и иммуносупрессивное действие.

Применяются для разрушения злокачественных клеток.

Иммуносупрессоры. Оказывают специфическое и обратимое воздействие на геном стволовой клетки и угнетение апоптоза. В отличие от цитостатиков они не подавляют гемопоэз и не влияют на функцию фагоцитов. Могут быть применены в качестве монотерапии при начальной стадии заболевания и после проведения трансплантации.

Трансплантация костного мозга.
Проводится при особенно тяжелых формах заболевания, прогрессировании панцитопении и является наиболее радикальной и эффективной методикой лечения апластической анемии. Различают аутогенную и аллогенную трансплантацию. Первая осуществляется собственными заранее подготовленными клетками пациента.. Вторая проводится с помощью стволовых клеток другого человека, так называемого донора. Здесь очень важен процесс подбора донора, антигены комплекса гистосовместимости которого должны полностью совпадать с антигенным составом реципиента. Операцию желательно выполнить как можно раньше, пока аллоиммунизация невысокая.
Операция предполагает отделение костного мозга у донора и введение его реципиенту. Извлечение представляет собой модификацию трепанобиопсии.

Перед трансплантацией стволовые клетки обрабатываются цитостатическими препаратами для уничтожения опухолевых клеток, некоторое время после операции проводится иммуносупрессивная терапия.

Удаление селезенки.
Спленэктомия показана при нетяжелых формах заболевания, отсутствии осложнений, и является дополнительным способом лечения. Проводится при отсутствии положительного эффекта от заместительной терапии тромбоцитами и сохраняющейся тромбоцитопении. Эффект достигается спустя 3-5 месяцев.

Апластическая анемия у детей

Имеет отличительные особенности, которые требуют определенного подхода в лечении. Основным методом лечения остается щадящая химиотерапия и заместительная терапия эритроцитарной массой. В самых сложных случаях проводится пересадка костного мозга. Апластическая анемия у ребенка связана с генетическими дефектами и наследственной передачей, что тоже важно.

Диагностика будет включать генетические исследования на наличие хромосомных аберраций.

Возможные осложнения:

• Инфекционные заболевания (возникают по причине эффективной иммуносупрессии в ходе терапии);
• Реакция отторжения трансплантата (иммунная система реципиента пытается уничтожить трансплантат. Возникает только при аллогенной пересадке);
• Прекращение функции жизненно важных органов (пересадка и высокие дозы препаратов истощают органы);
• Реакция трансплантат против хозяина РТПХ (цитотоксические Т-лимфоциты донора начинают атаковать клетки реципиента);
• Задержка физического и умственного развития у детей.

Прогноз

При приобретенных анемиях прогноз напрямую зависит от сроков обнаружения заболевания. Чем раньше приняты меры, тем лучше прогноз и выше продолжительность жизни. Врожденные анемии чаще всего имеют неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни при анемии Фанкони составляет 30 лет.
Смертность от апластической анемии высокая, самой частой причиной смерти является массивное кровотечение. Однако за последние 30 лет удалось достигнуть снижения этого показателя, 90% больных достигают пятилетней выживаемости.

Пересадка костного мозга может помочь достичь полного выздоровления.

Профилактика

Специфической профилактики не разработано, рекомендуется избегать воздействия вышеперечисленных миелотоксических факторов, регулярно проходить медицинские осмотры и своевременно посещать врача при первых неблагоприятных симптомах.