Гемоглобинопатия

Гемоглобинопатия может протекать как с частыми кризами, угрожающими жизни пациента, так и абсолютно бессимптомно. Почему эта болезнь так себя проявляет?

Генокод человека состоит более чем из 3-х миллиардов пар нуклеотидов, каждая из которых хранит в себе частичку информации об организме. Если одна или несколько пар деформируются или выпадают, возникает генетический дефект. Большинство дефектов не несет в себе угрозы, потому что информация дублируется в другом месте или не критична для жизни организма, но некоторые повреждения ДНК становятся причиной нарушения синтеза важных белков, что приводит к генетическим заболеваниям. Одно из них – гемоглобинопатия, нарушение синтеза гемоглобина.

Что это такое?

Описание гемоглобинопатии стоит начать с гемоглобина. Гемоглобин – это молекула, которая переносит кислород (из легких в ткани) и углекислый газ (из тканей в легкие). Она состоит из двух частей, гема (железо, связывается с кислородом и углекислым газом) и глобина (белок).

И если с железом как таковым практически ничего случиться не может, то глобин, состоящий из 500 с лишним аминокислот, может «сломаться».

Поломка происходит следующим образом: за синтез белков отвечает молекула ДНК, которая хранит в себе информацию о структуре и методе сборки каждого из них. Если часть молекулы ДНК, отвечающая за глобин, была повреждена мутацией, то случается одно из двух:

1. Глобин собирается неправильно, что приводит к появлению в крови дефектного гемоглобина.
2. Глобин собирается правильно, но «ломается» процесс сборки частей, его составляющих (альфа- или бета-цепочка). Гемоглобин вырабатывается, но в недостаточном количестве.

Собственно, эти варианты развития событий лежат в основе классификации гемоглобинопатии.

Результат один: из-за недостатка нормального гемоглобина (HbA) у пациента начинаются проблемы. Основная из них: недостаток кислорода в тканях, потому что нет молекул, которые должны его доставлять (анемия).

Причины

Все гемоглобинопатии являются генетическими болезнями, а значит – наследуются от родителей.

Наследование имеет аутосомно-кодоминантный тип. Проще всего объяснить это на ряде примеров:

1. Оба родителя имеют нормальный гемоглобин (HbA). Ребенок наследует нормальный гемоглобин (HbA).
2. Первый из родителей имеет нормальный гемоглобин (HbA), второй – дефектный гемоглобин (например, HbS). Ребенок наследует оба вида (HbSA).
3. Первый из родителей имеет нормальный гемоглобин (HbA), второй – унаследованный от его родителей HbSA. Ребенок все равно наследует HbSA (A от первого и S от второго).
4. Оба родителя имеют HbSA. Ребенок наследует HbSS.

В основе наследования лежит промежуточная классификация гемоглобинопатии: однородную версию (HbSS) называют гомозиготной, разнородную (HbSA) – гетерозиготной.

Отметим, что при обозначении гомозиготной версии вместо двух букв пишут одну: HbA вместо HbAA, HbS вместо HbSS. Иногда это вносит сумятицу в и без того запутанную классификацию гемоглобинопатий.

Наличие двух букв после «Hb» означает, что организм человека вырабатывает оба варианта гемоглобина. Например, при HbDA в крови пациента можно найти как нормальный гемоглобин A, так и патологический гемоглобин D. Поэтому гетерозиготные гемоглобинопатии проявляются в меньшей мере, чем гомозиготные: у пациента больше нормально функционирующих молекул.

Распространенность

В основном распространенность болезни зависит от географического региона. Чаще всего патология встречается в жарких и влажных регионах: Африка, центральная Америка, Индия. Предполагается, что причина такого распределения кроется в малярии: люди с гемоглобинопатией легче переносят малярию и чаще выживают.

Почему пациенты с нарушением синтеза гемоглобина проще справляются с малярией – вопрос открытый, но предполагается, что инфекция зреет и размножается в молекулах гемоглобина, и дефектные молекулы «не кормят» патоген, приводя его к гибели.

Классификация

Обозначение гемоглобинопатии – это типичный пример ситуации, когда ученые «хотели как лучше, а получилось как всегда». Гемоглобин обозначается сокращением «Hb». Нормальный гемоглобин обозначили буквой «A», получился HbA. Затем открыли подвид HbA, назвали его HbA2. После этого начали находить дефектный гемоглобин. Для лаконичности разным видам дефектного белка давали название «HbX», где X – латинские буквы от C до Z. Проблемы начались, когда буквы закончились (к слову, сейчас гемоглобинопатий насчитывается более 400 видов). Поскольку варианты «AA», «AB» уже были «заняты» кодоминантным наследованием, ученые начали давать новым патологическим молекулам самые разные имена: названия больниц и лабораторий, в которых они были открыты, имена столиц и даже фамилии пациентов, у которых этот гемоглобин был впервые найден. Когда же открыли подвид гемоглобинопатий, при которых молекулы не деформируются, классификация в стиле «HbX» совсем перестала соответствовать требованиям медицины, и все патологии разделили на 2 группы: качественные гемоглобинопатии и количественные гемоглобинопатии.

Качественные

Качественная гемоглобинопатия – это наследственная патология, при которой часть молекул гемоглобина не может справляться со своими функциями из-за дефекта (качество молекул снижается).

Возможных дефектов – много, и они по-разному влияют на гемоглобин: в самых простых случаях кислород попадает в органы немного медленнее обычного, в самых сложных 90% гемоглобина не выполняет своих функций.

Качественные гемоглобинопатии имеют свою внутреннюю классификацию:

• Серповидно-клеточная болезнь. Обозначается как «HbSS». Варианты: HbSC, HbSD и так далее. При этой болезни молекулы гемоглобина приобретают форму серпа (отсюда и название). Является самой тяжелой из качественных гемоглобинопатий, гомозиготная «версия» совместима с жизнью, но требует постоянного лечения. Провоцирует тяжелую серповидно-клеточную анемию и кризы.
• Гомозиготная гемоглобинопатия с доброкачественным течением (HbCC, HbDD и другие). Патология проявляет себя слабо, у пациентов есть небольшая анемия, возможны проблемы с селезенкой.
• М-гемоглобинопатии. При этих состояниях дефектные молекулы не просто не выполняют своих функций, но и конкурируют за кислород с нормальным гемоглобином. Патологии проявляются умеренной анемией и цианозом.
• Гемоглобинопатии с нестабильным гемоглобином. В этом случае молекулы ведут себя нормально, но разрушаются намного быстрее обычного.
• Lepore и Constant-Spring гемоглобинопатии. Характеризуются нарушением в альфа- и бета-цепочках, по течению похожи на соответствующие талассемии (о которых речь пойдет ниже).

Количественные

Когда гемоглобин производится в нормальном качестве, но пониженном количестве, речь идет о количественной гемоглобинопатии.

У этого состояния есть собственное название – талассемия.

Глобин «собирается» из двух длинных цепей аминокислот (альфа- и бета-цепочки), и талассемию делят на два вида в зависимости от того, какая цепь собирается в недостаточном количестве:

• Альфа-талассемия. За производство альфа-цепочки отвечают 4 гена, и части, производимые этими генами, взаимозаменяемы. Поэтому при потере 1-го или 2-х генов больной может даже не подозревать, что в его ДНК что-то не так: оставшиеся гены справляются с нагрузкой. Проблемы начинаются при потере 3-х генов: недостаток альфа- цепочек приводит к анемии и перепроизводству бета-цепочек. Потеря всех 4-й цепочек – состояние, несовместимое с жизнью (гемоглобин не производится).
• Бета-талассемия. Нарушения синтеза бета-цепочек разнообразны (более 100 вариаций), последствия градируются от незначительного снижения производства до полной остановки синтеза бета-цепочек (болезнь Кули).

Смешанные

Смешанная форма получается тогда, когда пациент наследует и качественную, и количественную гемоглобинопатию. Пример: HbS/бета-талассемия.

Есть некоторые случаи, когда одна патология смягчает другую (например, HbSC протекает легче, чем HbS), но в целом при смешанной гемоглобинопатии пациенту нужно лечить 2 болезни.

Симптомы

Гемоглобинопатия всегда проявляет себя анемией. Степень последней варьируется от незначительной (альфа-талассемия с потерей 1-го гена) до тяжелой (HbS) или критической (HbS/бета-талассемия).

Поскольку патология – наследственная, симптомы проявляются с самого раннего детства (6 месяцев после рождения, когда организм начинает вырабатывать собственный гемоглобин). Основное проявление анемии: ребенок отстает в физическом, психологическом и половом развитии (из-за гипоксии тканей). Дополнительно к этому присоединяются особенности строения тела: больной вырастает худым и высоким, с длинными руками, ногами и нередко пальцами (астеническое телосложение).

При тяжелой бета-талассемии также нарушается строение скелета: голова непропорционально увеличивается и деформируется («башенный череп»), глазные щели сужаются, скулы выступают больше обычного, кости истончаются.

Кроме анемии к общим симптомам присоединяется увеличение селезенки (не всегда, но часто) и кризы. Кризы – это состояния, при которых количество кислорода в крови резко падает. Криз может быть вызван стрессом, психологическим либо физическим. Кризы относятся к жизнеугрожающим состояниям и требуют немедленной госпитализации.

У пациентов с гомо- и гетерозиготной серповидной анемией иногда случаются тромбозы, потому что серповидные гемоглобины кристаллизуются, оседают на периферических сосудах и закупоривают их. Это проявляется в болевых кризах, при стенозе крупного сосуда может развиться локальный некроз.

Последний общий симптом: сниженный иммунитет. Сильнее всего это проявляется у детей, потому что их иммунитет еще не сформировался полностью.

При тяжелой гемоглобинопатии 30-50% больных детей погибают от инфекций, переросших в сепсис (при условии, что инфекция не была должным образом вылечена).

Диагностика

Исследования крови

Общий анализ крови позволяет выявить анемию и начать дальнейшее «расследование» ее причин.

Основным диагностическим инструментом является биохимический анализ крови с различными модификациями. Он позволяет найти неправильный гемоглобин и его процентное количество в крови, на основании чего делается вывод о типе и тяжести болезни. К модификациям относятся пробы и электрофорез. Пробы чаще всего имеют химический характер: в каплю крови добавляется реагент, который выполняет некоторую функцию (окрашивает дефектные клетки или имитирует процесс распада/восстановления гемоглобина, например).

Электрофорез – самый надежный способ диагностики, при этой процедуре кровь раскладывают на составляющие ее белки с дальнейшим подсчетом их количества.

Пункция костного мозга

Процедура наиболее эффективна при бета-талассемии, потому что перепроизводство альфа-цепочек при этой патологии отражается на состоянии костного мозга.

Анализ мочи

При средней или тяжелой анемии почки начинают вырабатывать эритропоэтин, из-за которого в костях начинает образовываться ткань, синтезирующая фракции крови (в том числе и гемоглобин). Это ведет к хрупкости костей, увеличению селезенки и печени. Анализ мочи показывает интенсивность выработки эритропоэтина.

ЭКГ

Электрокардиограмма обычно нужна во время кризов и инфекций. Обе причины могут негативно сказаться на работе сердца.

УЗИ внутренних органов

В УЗИ обычно нуждаются: сердце (в дополнение к ЭКГ), печень и селезенка.

Чаще всего проводится УЗИ селезенки, потому что этот орган при гемоглобинопатии увеличивается (порой – настолько, что начинает давить на соседние ткани и органы).

Лечение

Лечение гемоглобинопатии – симптоматическое. Цели лечения:

• Купировать кризы;
• Поддерживать больного в период ремиссии;
• По возможности облегчать долгосрочные последствия анемии.

Какие врачи назначают лечение?

Людьми с заболеваниями крови занимаются специальные врачи: гематологи. Увы, в небольших городах найти гематолога трудно (а иногда и невозможно: их просто нет), поэтому обязанности гематолога может исполнять терапевт или педиатр.

Лечение в период ремиссии

Во время ремиссии на первый план выходит правильное питание. Общие рекомендации: рацион должен быть богат белками, витаминами и минералами. Конкретная диета зависит от типа и тяжести гемоглобинопатии.

Кроме питания, во время ремиссии больному могут выписать антибиотики длительного действия. Эта мера нужна при крайне низком иммунитете.

И, естественно, в комплекс лечения при ремиссии входят профилактические осмотры.

Их частота зависит от гемоглобинопатии и ее выраженности.

Переливание крови или эритроцитной массы

Переливать кровь или ее компоненты нужно при гемолитических кризах: когда из-за стресса или других провоцирующих факторов у пациента резко падает уровень нормального гемоглобина и, как следствие, развивается гипоксия тканей. Такие кризы характерны в основном для серповидно-клеточной болезни. Переливание позволяет пережить криз.

Медикаментозное лечение

Железо и фолиевая кислота

Препараты железа и фолиевая кислота относятся к дополнительной терапии в период ремиссии. Железо помогает при нестабильных молекулах гемоглобина: новые молекулы собираются быстрее. Фолиевая кислота при расщеплении дает организму компоненты, необходимые для производства гемоглобина. Оба препарата помогают при гемоглобинопатии, но нужно учитывать, что избыток железа или фолиевой кислоты в организме – тоже болезнь, которая имеет свои симптомы и последствия.

Поэтому самостоятельно назначать себе витамины не стоит, лучше спросить лечащего врача о целесообразности и дозировке.

Глюкокортикостероиды

ГКС в основном применяются при кризах: они увеличивают скорость кислородного обмена. Так же есть данные об эффективности длительного применения кортикостероидов при нестабильной гемоглобинопатии.

Обзор препаратов:

Антибиотики

Противомикробные препараты длительного действия нужны детям с тяжелыми формами талассемии или серповидно-клеточной болезни, потому что их иммунитет не может самостоятельно справиться со всеми угрозами.

Антибиотики нужно пить исключительно по назначению врача, самоназначение и самолечение в разы ухудшит ситуацию.

Хирургическое вмешательство

Удаление селезенки

Сама по себе спленэктомия (удаление селезенки) не улучшит ситуацию, но иногда из-за гемоглобинопатии селезенка сильно увеличивается.

Настолько сильно, что начинает давить на соседние органы, что и является показанием к удалению. Селезенку удаляют через продольный разрез ниже диафрагмы. Операция – средняя по сложности, но вероятность осложнений минимальна. В ближайшие полгода после операции у пациента будет снижен иммунитет, но со временем все придет в норму.

Пересадка костного мозга

Пересадка аллогенного костного мозга показана при большой бета-талассемии.

До того, как ее научились делать, большинство детей с такой талассемией погибало в возрасте 3-4 лет, теперь же (после пересадки) прогноз для них относительно благоприятный.

Болезнь у детей

Период детства – самый опасный в течении гемоглобинопатии, и на то есть 2 причины:

1. У детей не до конца сформирован иммунитет.
2. Детский организм потребляет больше кислорода из-за процессов роста и развития.

В прошлом из-за инфекций погибало около 40% детей с тяжелыми формами талассемии или серповидно-клеточной болезни.

Сейчас угроза сепсиса из-за «рядовой» инфекции все еще есть, но антибиотики длительного действия вкупе с проинформированными родителями сильно снижают шанс летального исхода.

Недостаток кислорода из-за анемии не угрожает жизни ребенка (за исключением кризов), но может негативно сказаться на формировании тела. Дети с тяжелой анемией отстают от сверстников в умственном, физическом и половом развитии. При HbSS и большой бета-талассемии дети растут астеничными (высокими, худыми, с длинными конечностями), у них может деформироваться скелет («башенный череп»), кости из-за воздействия эритропоэтина становятся слабыми. Частично все это корректируется интенсивным симптоматическим лечением с раннего детства, но ребенок должен находиться под постоянным наблюдением врача.

Прогноз

Качественные

Наименее хороший (относительно благоприятный) прогноз – у серповидно-клеточной болезни. Особенно тяжелым периодом считается детство, но если оно успешно пройдено, то больные (при соблюдении всех профилактических мер и своевременного обращения в больницу) доживают до старости. Некоторые даже имеют детей.

При остальных качественных гемоглобинопатиях прогноз благоприятный.

Количественные

Альфа-талассемия с выпадением 4-х генов несовместима с жизнью.

Большая бета-талассемия без пересадки костного мозга имеет неблагоприятный прогноз, с пересадкой – относительно благоприятный. Без пересадки дети серьезно отстают в развитии (последствие анемии), велик шанс гибели в детстве. С пересадкой дети практически не отстают в развитии, могут наравне с остальными заканчивать школы и даже университеты, доживают до зрелого возраста.

Промежуточная и малая бета-талассемия, альфа-талассемия с выпадением 3-х генов имеют благоприятный прогноз. Больных беспокоит слабая или средняя анемия, изредка отмечаются кризы.

Альфа-талассемия с выпадением 1 или 2 генов имеет крайне благоприятный прогноз и зачастую протекает бессимптомно.

Профилактика

Единственная мера профилактики: планирование беременности. До зачатия ребенка обоим родителям стоит сдать генетический анализ и узнать, являются ли они носителями дефектного гемоглобина. Крайне рекомендуется сдать его при наличии анемии хотя-бы у одного из родителей, но желательно делать анализ и без анемии (потому что аутосомный-кодоминантный тип наследования довольно непредсказуем).

Диагноз «гемоглобинопатия» означает генетическую проблему с процессом образования или структурой гемоглобина и включает в себя более 400 возможных отклонений. Некоторые из них протекают бессимптомно, некоторые – с ярко выраженными жизнеугрожающими симптомами. Основным инструментом диагностики является анализ крови.

Лечение – симптоматическое, поддерживающее.

В целом прогноз по болезни довольно благоприятный (при должном внимании родителей и врачей к пациенту).